Incremento de Warning Letters relacionadas con validación de procesos.

Ya han pasado unos años desde la aparición de la Guía de PV FDA del 2011. Desde entonces se han ido alineando sucesivamente la Guía EMA y el Anexo 15 de las EU GMP.

La adaptación del ciclo de vida de validación del proceso se ha producido de manera gradual en las tres etapas del mismo:

  • Step 1: Diseño del proceso. Equivale a realizar un desarrollo aplicando la ICH Q8 con la metodología Quality by Design. Esta aproximación está hoy en día generalizada para los nuevos desarrollos. Favorece tener un mayor conocimiento del proceso y la sistemática permite tener un completo análisis de riesgos con todas las variables críticas identificadas, así como las posibles fuentes de variabilidad presentes en la fabricación industrial.
  • Step 2: PPQ Process Performance Qualification. Con la información del diseño es mucho más fácil “acertar” a la primera con las condiciones propuestas como resultado del diseño o Estrategia de Control. Los espacios de diseño permiten seleccionar rangos operativos óptimos para la calidad y también funcionamiento estable al tener identificadas las fuentes de variabilidad. Esto último redunda en eficiencia en las operaciones y disminución de costes de no calidad.
  • Step 3: CPV Continued Process Verification. Los protocolos de monitorización permiten mantener el “estado de control” del proceso y actuar preventivamente ante una desviación o tendencia que nos indique que la calidad se puede ver afectada.

En la teoría está todo muy claro, a la práctica hay todavía algunas dificultades o “retraso” en la implantación de este modelo, que se pone de manifiesto por ejemplo en las Warning Letters de la FDA. Últimamente está habiendo un incremento de no conformidades relacionadas con una PV deficiente, ya que seguramente la Agencia está exigiendo más en este sentido.

Las deficiencias encontradas se refieren principalmente a.

  • Step 1/ Step 2:
    • Un desarrollo no QbD o que no incluye los estudios necesarios para obtener el conocimiento del proceso, es una de las razones para PPQs incompletas o fallidas. Se traslada el “ajuste” de las condiciones del proceso a los lotes de validación y esto comporta riesgos para la misma. Incluso una validación “tradicional” puede extender el periodo de “ajuste” del proceso a la fase comercial.
    • El propio planteamiento del protocolo PPQ, si no tiene en cuenta criterios estadísticos en cuanto al muestreo, los cálculos de capacidad etc, puede concluir en un ejercicio válido que se demuestra fallido en los siguientes lotes comerciales.
  • Step 3:
    • Esta es ahora mismo la etapa en la que más deficiencias se encuentran. Bien es cierto que la adquisición y análisis de datos de proceso es un tema que todavía se está trabajando para conseguir gestionarlo de una manera eficiente, lo cual implica sistemas conectados a bases de datos centralizadas.
    • No obstante, hay WL describiendo incluso deficiencias al no disponer de los protocolos de monitorización indicando variables, análisis estadístico, gestión de alertas y criterios de actuación ante tendencias o desviaciones.

A modo de ejemplo aquí dejamos un enlace a una Warning Letter relacionada.

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