Expectativas y realidades en validación de procesos

Mantener el “estado de control” para todos los procesos de fabricación, es la exigencia actual que resume la expectativa de las Agencias respecto a la validación de procesos.

Llevar a la práctica este requisito que se resume en 5 palabras, no es tarea fácil ni simple, y requiere una buena estrategia para aplicar los recursos disponibles de una forma eficiente. Consulta nuestra nueva landing page sobre Lifecycle validation.

¿qué significa “estado de control”?

Según el propio Anexo 15 EU GMP: State of control. A condition in which the set of controls consistently provides assurance of acceptable process performance and product quality.

Esta es una constante en todas las Guías actuales de validación. Se ha de demostrar no solo que el producto cumple especificaciones, sino que el proceso se comporta lote a lote tal como se espera (process performance) que es tal como se diseñó (Stage 1 Process Design = QbD).

De aquí la fase 3 C/OPV en la que se monitoriza el comportamiento del proceso para poder tomar acciones preventivamente cuando se detectan tendencias que pueden poner en peligro la calidad.

¿un proceso en estado de control es lo mismo que un proceso estable?

Un proceso en estado de control estadístico o estable es aquel que tiene la media y la varianza del proceso constante dentro de un rango, y cuya variabilidad solo proviene de causas aleatorias. Esto no implica que la variabilidad aleatoria propia del proceso pueda ser grande e incluso inapropiada para cumplir especificaciones (capacidad). Solo indica que las causas aleatorias son manejables estadísticamente (diagramas de control) lo cual hace al proceso predecible. En otras palabras, un proceso puede tener desplazamiento de su media y por tanto no ser estable y aun así puede cumplir especificaciones si estas son suficientemente amplias.

El estado de control se consigue cuando el proceso es estable y capaz.

¿es posible cumplir con los requerimientos actuales en PV sin alguna de las tres etapas del ciclo de vida de validación?

La única etapa que no se requiere por motivos obvios es la etapa 1 o Diseño del proceso. Es claro que para los productos legacy que no se desarrollaron en su día con QbD, esta etapa no existe formalmente. En muchos casos los “entregables” de la Etapa 1 o no existen formalmente para productos antiguos o la información que se puede recopilar de los informes de desarrollo no es todo lo completa que debería para ser útil.

Me refiero a:

  • Definición de CQAs, CPPs y CMAs basados en análisis de riesgos.
  • Definición de PAR y NOR asociados obtenidos con estudios de espacio de diseño. Esto sirve para justificar tanto la composición del producto como las condiciones para la Guía de Fabricación.
  • Estrategia de Control propuesta y análisis de riesgos que demuestre que se conocen y controlan las fuentes de variabilidad.

Según las Guías actuales el nº de lotes para la PPQ se debe justificar en base a los riesgos residuales.

Esto significa que una Fase 1 en la que se han estudiado los efectos de trabajar en los extremos de los rangos operativos, el efecto que produce variabilidad en los CMAs de las materias primas etc garantiza un mayor conocimiento y permite una PPQ cuyo objetivo es únicamente verificar que el comportamiento previsto del proceso obtenido en Fase 1 se comporta como se espera y da lugar a un producto de calidad.

¿qué ocurre cuando no tenemos Fase 1 formal y/o documentación de desarrollo incompleta?

Consecuencias para la PPQ

Esta es la situación con productos antiguos que tengan que ser transferidos a otra planta o CMO o que tengan que revalidarse por algún cambio. Esta situación es muy común para los fabricantes por contrato.

Actualmente no se puede iniciar una PPQ sin un buen análisis de riesgos del proceso. Esto se hace imprescindible en ausencia de Fase 1 formal puesto que no tenemos ni definidos los atributos/ parámetros críticos. En algunos casos se puede hacer un QbD reverso para analizar con detalle el proceso e intentar establecer las relaciones causa-efecto más importantes y las fuentes de variabilidad más relevantes.

Otra consecuencia de una falta de conocimiento en Fase 1 es que probablemente van a hacer falta más de 3 lotes PPQ. Hay que recordar que para hacer la justificación del nº de lotes PPQ se pueden (y se deben) utilizar los lotes de desarrollo, escalado e ingenieriles (pre-PPQ).

Consecuencias para la OPV

Este es el caso en que nos encontramos con la gran mayoría de los productos legacy o en fase comercial. La Fase 3 C/OPV es obligatoria para todos los productos en fase comercial y muchos de ellos no fueron desarrollados con QbD, con lo que nos encontramos también con falta de información sobre que variables seguir en los planes de monitorización (a falta de un RA de proceso) y tampoco tenemos indicadores estadísticos sobre el comportamiento del proceso (estable, capaz).

En este caso lo más recomendable es hacer ambas cosas de manera retrospectiva en base a los datos históricos del proceso. Este es el punto de partida que nos indicará si estamos ante un proceso robusto que va a requerir menor grado de supervisión o estamos ante un proceso inestable, poco predecible e incluso con problemas de calidad que nos va a requerir mayor esfuerzo.

Esta aproximación basada en riesgo nos va a ahorrar mucho trabajo en la OPV.

En resumen, una buena estrategia para mantener el estado de control de los procesos pasa por:

  • Establecer una Fase 1 de Process Design aplicando QbD para todos los productos. Aunque esta fase se realiza durante el ciclo de desarrollo, produce grandes beneficios incorporar el punto de vista de producción en los responsables del diseño. Esto significa que los procesos van a estar diseñados pensando en fábrica/rutina y no como una serie de experimentos a escala pequeña. Es importante establecer herramientas de gestión del conocimiento para que la conexión desarrollo/producción sea real. Esto va a favorecer la comunicación y la resolución de problemas en el futuro.
  • Crear equipos de validación multidisciplinares con presencia de desarrollo, transferencias, producción QA etc Este equipo participa en el risk analysis pre-PPQ que debe partir de la base de la Estrategia de Control propuesta, en base al diseño, para considerar las fuentes de variabilidad en industrial y mitigar los riesgos residuales antes de la PPQ. Para plantear los criterios de aceptación de la PPQ conviene incorporar al equipo a alguien con conocimiento estadístico para justificar los planes de muestreo que van ligados a los criterios de aceptación.
  • Definir un Plan OPV basado en el riesgo. Aunque todos los productos deben estar incluidos en el Plan se pueden modular tanto la selección de variables, como la frecuencia del muestreo, revisión de datos y reporting en base al riesgo asociado. Para esta fase si es imprescindible una persona con conocimientos estadísticos que pueda aplicar los test y sacar conclusiones de manera acertada.

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