Deficiencias en inspecciones EDQM (2006-2018) a fabricantes de API

La crisis de los “sartanes” obliga a plantearse si los sistemas de gestión de calidad de los fabricantes de sustancias activas son suficientemente robustos para dar respuesta en aquellas situaciones que pueden poner en riesgo a los pacientes.

El EDQM ha publicado este año un documento en el que se analizan las tendencias observadas durante las inspecciones a fabricantes de sustancias activas en el periodo 2006-2018. Hay que tener en cuenta que, del total de inspecciones realizadas, el 50% corresponden a fabricantes en India y el 30% a China. En este post vamos a comentar las deficiencias relacionadas con el sistema de gestión de calidad que se lleva el porcentaje más elevado.

Principales deficiencias observadas

El EDQM asigna una ratio global de cumplimiento del 78%, y en el restante 22% las principales deficiencias observadas durante el período de revisión de 2006 a 2018 son las relacionadas con:

  • Sistema de Calidad (36%).
  • Equipos e instalaciones (26%).
  • Gestión de materiales, o almacenamiento y distribución (14%).
  • Control de calidad (13%).
  • Producción (7%).
  • Cumplimiento con la licencia o con la Farmacopea Europea (4%).

Los temas relacionados con el sistema de gestión de calidad son los de mayor incumplimiento. Una de las mayores preocupaciones radica en la supervisión insuficiente de la Unidad de Calidad sobre las actividades GMP, incluye los siguientes

  • Fallo en el control efectivo de la documentación (tanto en papel como electrónica).
  • Supervisión inadecuada de las actividades de producción y de control.
  • Falta reportar y/o investigación insuficiente de eventos de calidad (reclamaciones, desviaciones, OOS y controles de cambio).
  • Malas prácticas de documentación como la reescritura de documentos, el registro “a posteriori” de operaciones y la falta de disponibilidad de registros.

También destaca junto con el sistema de calidad, la aplicación inconsistente o inadecuada de los principios de gestión de riesgos de calidad, especialmente en relación con las actividades de producción, las desviaciones y el control de cambios. En muchos casos el impacto de los cambios no se evaluó adecuadamente.

Con respecto a la gestión de desviaciones, o no se generan o tardan demasiado en cerrarse o no se investigan en profundidad (sin causa raíz); no se establecen CAPA adecuadas; o una acumulación de desviaciones menores no se trata como un problema importante (o al menos no se considera globalmente).

Otro punto débil son las revisiones anuales de calidad (PQR) que no se llevan a cabo o son incompletas o no son utilizadas como una herramienta de calidad por las empresas (como las tendencias que no se identifican y no se actúa sobre ellas).

Además, dentro de la preocupación general con la Calidad, están los siguientes:

  • Formación GMP insuficiente del personal sin evaluación de la eficacia o con un programa de capacitación limitado.
  • La validación en algunos fabricantes de API: no se validan procesos como los disolventes recuperados, las mezclas o la micronización. Concretamente respecto a la validación de limpieza hay una falta de comprensión del fundamento científico.

Para el sistema de laboratorio, la deficiencia más frecuente se refiere a las prácticas fraudulentas con respecto a los resultados: eliminación de resultados OOS y en general una falta de fiabilidad general de los resultados analíticos o microbiológicos.

Integridad de los datos: una preocupación general

Los problemas de integridad de datos más comunes son controles insuficientes para evitar la manipulación de datos y la falta de revisión o revisión insuficiente. Los inspectores también han notado una falta de gestión de los niveles de acceso junto con la falta de controles suficientes para evitar la manipulación de datos. Más allá de los sistemas informatizados, otros problemas relacionados con la integridad de los datos señalados incluyen los siguientes:

  • Documentos falsificados:

Reescritura para cubrir OOS o desviaciones.

Procedimientos incorrectos o no aprobados.

  • Diseños / locales falsificados:

Ocultar partes inaceptables de la instalación o cubrir puertas.

  • Datos originales falsificados:

Presentar resultados aceptables en lugar de los reales (invariablemente fuera de los límites).

Uso de equipos de laboratorio “no oficiales”

Eliminación de resultados OOS y reemplazarlos por “correctos”.

Es notable que el 44% de las deficiencias críticas y el 25% de las mayores observadas entre 2015 y 2018 estaban relacionadas con problemas de integridad de datos, lo que indica cómo el sector farmacéutico en general continúa luchando con el tema del control e integridad de los datos que proporciona.

Deficiencias en empresas intermediarias.

Algunas deficiencias comunes:

  • Errores en el mantenimiento de registros completos de los APIs.
  • No transferir toda la información de calidad o reglamentaria recibida del fabricante de API al cliente farmacéutico.
  • Fallos en el control de las operaciones de reempaquetado, re-etiquetado y almacenaje que pueden dar lugar a confusiones y la pérdida de la identidad API.
  • No contar con una Unidad de Calidad responsable de revisar y aprobar los documentos y procedimientos GMP y garantizar la calidad del producto.
  • Fallos en el etiquetado de los contenedores del producto.

Conclusiones

Los hallazgos encontrados en las inspecciones a las instalaciones de los fabricantes de APIs, proporcionan indicación sobre algunos de los desafíos a los que nos enfrentamos especialmente respecto a la integridad de los datos.

Los problemas relacionados con el sistema de gestión de calidad constituyen la principal fuente de incumplimiento durante las inspecciones GMP, y envía un claro aviso a los fabricantes de API sobre las áreas donde deben centrarse, así como también notifica a los fabricantes de productos acabados farmacéuticos, sobre qué tener en cuenta al seleccionar sus proveedores de sustancias activas y los puntos clave a evaluar durante sus auditorías a estas empresas suministradoras, básicas para la industria farmacéutica.

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