Control estadístico multivariable MSPC y PAT en la Farmacopea Europea

Serán las monografías Multivariate Statistical Process Control (5.28) y Process Analytical Technology (5.25) que se aprobaron en texto definitivo el pasado marzo y que aparecerán en el próximo suplemento de la Farmacopea en Octubre 2020. Los textos ya se pueden encontrar en la web de Pharmaeuropa

Multivariate Statistical Process Control (5.28)

Esta monografía tiene una finalidad informativa y pone de relieve las aplicaciones de la estadística multivariable en la monitorización y control de los procesos de fabricación.

En la introducción hace referencia al control estadístico de procesos como la herramienta principal para asegurar el estado de control requerido por las GMP.

Según el Anexo 15 la OPV o verificación continuada de procesos, consiste en la adquisición de datos de las variables críticas asociadas, con una frecuencia definida que nos permita mediante el tratamiento estadístico apropiado verificar que el proceso se halla bajo control, y que no se detectan tendencias significativas que puedan desembocar en no conformidades.

Esto muy habitualmente se realiza de manera univariable, p.ej, con una carta de control para cada parámetro crítico. Este sistema tiene dos inconvenientes:

  • Requiere muchos recursos al tener que seguir múltiples cartas de control y sus alertas, ya que normalmente hay bastantes variables críticas.
  • Si las variables están correlacionadas entre si podemos estar perdiendo alertas y situaciones fuera de control que no se detectan en las cartas univariables.

MSPC y PAT Process Analytical Technologies

La aplicación más habitual de la MSCP es en combinación con una adquisición automatizada de los datos de proceso y por ello, es la solución a aplicar cuando utilizamos las PAT (Tecnologías Analíticas de Proceso) y concretamente la CM Continuous Manufacturing y RTRT la liberación en tiempo real. Por este motivo la monografía Process Analytical Technology (5.25) se ha modificado y adaptado para ser coherente con esta de MSCP.

En estos casos no hay más opción que aplicar MSCP para monitorizar la trayectoria del lote en tiempo real, e incluso mediante un sistema de control retroalimentado, poder retornar el proceso a su trayectoria correcta cuando el sistema detecta una tendencia “peligrosa”.

La monografía describe el control estadístico de procesos clásico univariable y después hace una introducción teórica al MSCP en que la base matemática es ciertamente más compleja que para el SPC clásico.

Las cartas de control multivariables se basan en una conversión de las variables de proceso en otras variables latentes, que se obtienen de las anteriores, pero que consiguen reducir la dimensión del espacio de trabajo en base al modelo subyacente. Los gráficos resultantes son muy visuales y simples de manejar ya que la complejidad del tratamiento matemático la gestiona el software correspondiente.

Soluciones para la monitorización y control en tiempo real.

Este tipo de sistema para monitorizar y controlar el proceso se está empezando a consolidar en soluciones ya en el mercado en forma de plataformas que incorporan:

  • Sensores que toman datos del proceso: pueden ser simples como temperaturas o complejos como un NIR o un RAMAN (espectros)
  • Sistemas de control que integran toda esa información con su contexto para que sea interpretable para facilitar el posterior tratamiento estadístico.
  • Herramientas estadísticas y de analítica avanzada (machine learning, IA) para obtener un panel de mandos donde visualizar el proceso. Esto permite el control en tiempo real del proceso y el tratamiento de desviaciones y análisis de causa raíz.
  • Todo ello debe cumplir con todos los requerimientos GMP y de Data Integrity cuando es un contexto de producción farma.

Este tipo de plataformas no solamente cubren de manera muy eficiente el C/OPV, sino que se pueden aplicar al todo el ciclo de vida de la validación empezando por el desarrollo para obtener el conocimiento del proceso.

Una de las aplicaciones que más se está utilizando es la del control de biorreactores para la fabricación de productos biológicos de alto valor añadido. El fallo de un lote de este tipo de producto tiene un coste tan alto que permite amortizar la inversión en un corto tiempo.

Solo comentar para terminar, que la imagen que acompaña a este articulo es de un articulo del 2009.  Señal inequívoca del retraso del sector en aplicar estas tecnologías disponibles ya hace más de 10 años.