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Ultimas tendencias en Quality by Design: SMART QbD

SMART QbDAcabamos de publicar en el último número de Farmaespaña Industrial el artículo que lleva por título:

“Ultimas tendencias en la aplicación de Quality by Design: SMART QbD”.

SMART QbD FE Feb 2016

Este artículo describe la metodología SMART QbD que es el resultado de la experiencia de 10 años en la implantación práctica en más de 20 empresas del sector ,incluyendo principios activos y medicamentos de moléculas pequeñas y biotecnológicas.

En el artículo se describe se describe la metodología modular que hemos desarrollado, en base a las lecciones aprendidas en proyectos reales de implantación QbD, y que hemos denominado SMART QbD. Se trata de aplicar las herramientas de manera eficiente, adaptarse a los recursos disponibles y tener en cuenta las restricciones impuestas por los objetivos de negocio y “time to market” durante el desarrollo, y el mantenimiento del sistema de gestión de riesgos durante la vida comercial del producto.

QbD es el estandar en el desarrollo farmacéutico, en especial para aquellas empresas que quieren orientar productos al mercado americano. Incluso en aquellos casos en que el desarrollo se ha realizado hace unos años , conviene re-orientarlo y complementarlo con QbD para elaborar una documentación que satisfaga los criterios evaluadores de la FDA.

Por ejemplo en este artículo  Backlog unapproved ANDAS se comenta el aumento en los tiempos de evaluación de ANDAS debido asimismo al aumento en el nº de productos genéricos presentados y que unos de los criterios de “selección” es el de cumplimiento de estandares de calidad en la información presentada:

“A good example is ‘quality by design,’” he said, referring to the agency’s new criteria for good manufacturing processes. “They’d say, ‘Your application isn’t very good because you didn’t have the quality by design concept.”

Es decir, que para evitar retrasos y preguntas en muy aconsejable presentar la información siguiendo el esquema del “Question Based Review” lo cual a su vez implica haber introducido la metodología QbD.

Para más información no dude en contactarnos.

 

 

 

Nuevo intento para flexibilizar los cambios post-approval.

guia cambios FDA 2015La FDA ha publicado un borrador de la futura Guía “Established Conditions: Reportable CMC Changes for Approved Drug and Biologic Products Guidance for Industry” en Mayo de este año.

El término “Established Conditions”EC en el documento se entiende como todo aquello que supone un compromiso regulatorio que se declara en el registro, es evaluado y aprobado por la autoridad reguladora y que por tanto, si se quiere modificar durante la vida comercial del producto debe ser reportado.

En la normativa americana hay diversas vias de comunicación de cambios como pueden ser los “supplement” (variaciones en EU) y los annual report.

Lo que intenta la Guía es clarificar lo que es “Established Condition” de lo que no lo es y que por tanto podría ser gestionado mediante el Sistema de Calidad (gestión de cambios) sin necesidad de ser comunicado a la agencia.

La definición de EC es : “the description of the product, manufacturing process, facilities and equipment, and elements of the associated control strategy , as defined in an application ,that assure process performance and quality of an approved product”

Imagen1Vemos que se incluyen los elementos de la “estrategia de control” que es la definición del sistema empleado para asegurar la calidad del producto que se genera mediante el desarrollo QbD.

La gracia está en que pueden haber elementos de la estrategia de control que no son EC y que por tanto pueden ser gestionados con mayor flexibilidad (PQS) favoreciendo asi la mejora continua.

Ejemplos que da la Guía sobre los que si son ECs:

  • DS/DP (including in process materials) manufacturing and testing facilities
  • Source of and specifications for starting materials for biological products
  • Process, including in-process tests and sequence of operations, equipment ;and process parameters and their ranges.
  • Specifications, including the tests, analytical procedures and acceptance criteria including specifications for the DS, other components, in-process materials, and the DP.
  • Container closure system , components, and specifications
  • Maintenance strategy for chemometric and/or multivariate models (e.g., for models that may have a high impact on product quality)

Ejemplos no son ECs:

  • Batch records
  • Development data
  • Characterization data
  • Validation data
  • Batch analysis data
 También se indica en la Guía que durante la evaluación del Dossier y en base a los análisis de riesgos y estrategia de control presentada hay elementos que habitualmente se consideran ECs y que pueden pasar a no serlo: por ejemplo en una operación unitaria monitorizada con NIR se declaran como ECs las condiciones del mismo (modelo, criterios de aceptación, gestión de desviaciones) y no serían ECs los parámetros de proceso.
Es una iniciativa más en la linea de flexibilidad y apuesta por la mejora continua de las GMPs s XXI.

 

EU GMP Anexo 15 de validación: Novedades en validación de procesos.

validation Ya se publicó la versión definitiva de la normativa europea GMP en lo referente a requisitos para la cualificación y la validación en la fabricación de medicamentos. Sustituye a la anterior y entra en vigor el próximo 1 de Octubre de 2015.

Descargar aqui.

Desde que en 2011 la FDA publicara la Guía Process Validation, actualizando las prácticas de validación a los conceptos de Quality by Design, este era el último eslabón de la cadena pendiente para tener un estandar de referencia similar a nivel global. Esto es una gran ventaja, y en este tema la ICH ha jugado un gran papel de armonización.

Con este último paso los requisitos de validación tanto en US como en EU están enfocados al ciclo de vida y tienen como referencia las ICH Q8,Q9. Q10 y Q11. Con respecto a las sustancias activas hay que decir que el Anexo 15 no le aplica como requisito sino como recomendación o guía.

Todo y el esfuerzo de armonización siguen habiendo diferencias entre US y EU, y este en uno de los temas a plantearse a la hora de la obligada revisión de los Planes Maestros de Validación. Qué esquema seguir?? Hay algún esquema válido para los dos??

La diferencia fundamental es que la Guía FDA sigue un modelo único de validación de proceso con las tres etapas de ciclo de vida: diseño, cualificación de proceso y verificación continuada. La etapa de diseño es equivalente a QbD durante el desarrollo.

La Guía EMA y el Anexo 15 reconocen dos aproximaciones (o tres): la tradicional, la verificación continuada (equivalente a la FDA para desarrollos QbD) y una que llaman híbrida (para acabar de complicar el tema) cuya aplicación más plausible sería para un producto comercial validado “tradicional” al que se le aplique un rediseño QbD y se validen los cambios con la verificación continuada.

De todos modos hay que tener en cuenta lo que en mi opinión supone  el reto más importante para los fabricantes ahora mismo, y es que:

Incluso para la aproximación tradicional, el Anexo 15 pide una “ongoing process verification during lifecycle” que equivale a un control estadístico del proceso para verificar que se mantiene el estado de control.

Esta actividad ha de estar protocolizada y se han de emitir los informes correspondientes de manera periódica.

En el fondo, este nuevo requisito de la EU acerca definitivamente el esquema de validación de proceso europeo al americano. La única diferencia es que si el desarrollo no ha sido QbD la fase de diseño no será tan rica en conocimiento adquirido y habrá poca información de soporte para la fase 2 de cualificación (esquema americano) o para la PV de toda la vida (esquema tradicional europeo).

Un buen motivo para plantearse definitivamente la aplicación de QbD en el desarrollo.

 

Quiero vender en US. Necesito QbD??

FDAMuchos clientes nos hacen esta pregunta. Hay interés en poder entrar en el mercado americano por razones obvias. Para vender hay que registrar y pasar la evaluación de la información contenida en el registro por parte de la FDA.

Luego vendrá la PAI con las implicaciones que conlleva de cumplimiento GMP con el estandar americano, sistemas de calidad etc.

Pero la pregunta sobre QbD se relaciona directamente con la parte de desarrollo farmacéutico y CMC.

Podríamos entonces reformular la pregunta : ¿ tengo que haber desarrollado mi producto con QbD para ir al mercado americano?

Aqui viene la pregunta clave: ¿que quiere decir desarrollar  con QbD?

La respuesta más fácil sería decir: aplicar la ICH Q8 para medicamentos y la ICH Q11 para sustancias activas.

En realidad esas dos Guías son la referencia actual aceptada por todas las autoridades reguladoras para el desarrollo farmacéutico.

Pero si miramos las Guías al detalle veremos una tabla comparativa de lo que se define como “minimal approach” y “enhanced approach”, y ambos son aceptables.

El “minimal” se corresponde con lo que entendemos por un desarrollo “tradicional”, muy empírico basado en “prueba error” etc.

El “enhanced” es un desarrollo QbD. Es un desarrollo sistemático, que aplica todas las etapas de análisis de riesgos y diseño de experimentos necesarias para definir una formulación y un proceso “robustos”, es decir que funcionen a escala industrial como un reloj durante toda su vida comercial.

En “enhanced” en función del nivel de conocimiento adquirido, es cuando se puede ir a estrategias de control avanzadas con PAT y RTRT (liberación en tiempo real).

Además de este escenario general definido por las Guías ICH, la FDA dió un paso más en enero de 2013 al definir los contenidos “minimos” QbD que exige para los registros de medicamentos genéricos que básicamente son:

  • QTPP
  • CQAs
  • Definición detallada del proceso y CPPs
  • Estrategia de control

Además la oficina de genéricos US tiene un sistema llamado “Question Based Review” que consiste en una batería de preguntas que el “Quality Overall Summary” que presentemos ha de contestar. Este sistema  facilita al evaluador encontrar la información que soporta el grado de conocimiento adquirido por el fabricante sobre su producto y el proceso de fabricación que propone.

Si no se ha hecho un desarrollo sistemático QbD hay preguntas que son difíciles de contestar.

Esto no quiere decir que haya obligación de presentar espacios de diseño, PAT etc, pero si, los estudios que justifican la elección de la formulación y del proceso, y la demostración de que funcionan claro!!

Os dejo el enlace a la web de la FDA con la información sobre “Question Based Review”