ICH Q12 o la consolidación del Quality by Design

 

En diciembre de 2017 acaba de publicarse la largamente esperada ICH Q12. Está en periodo de consulta pública, que se prolongará durante un año, lo cual da una idea de la envergadura del cambio que supone.

La ICH Q12 viene a cerrar el círculo del Quality by Design. Su objetivo es plantear un sistema de evaluación de los nuevos registros de medicamentos que se presenten a la autoridad sanitaria, que premie el conocimiento adquirido y las estrategias de control sólidas, con una mayor flexibilidad regulatoria a lo largo de la vida comercial del producto. Por fin parece que la aplicación de Quality by Design al desarrollo va a tener su recompensa.

En el artículo publicado por Farmaespaña Industrial en Marzo de 2018 realizamos un análisis preliminar de la Guía y sus implicaciones.

Se puede descargar en este enlace articulo ICH Q12

 

 

Novedades del Anexo 1 EU GMP

Finalmente, habiendo transcurrido más de 10 años desde la última revisión, y después de casi 3 años de su respectivo anuncio, el pasado 20 de diciembre el nuevo anexo 1 de las EU GMP ha sido publicado en forma de borrador. El período de consulta durará 3 meses y se extenderá hasta el 20 de marzo de 2018.

El texto publicado se alinea con los estándares internacionales de OMS y PIC/S, y introduce cambios muy substanciales:

  • 100 nuevos párrafos con conceptos no existentes en la versión en vigor.
  • 70 párrafos que han sido actualizados, y que tienen un impacto significativo para los laboratorios fabricantes.
  • Solamente se conservan sin cambios 40 de los 127 párrafos que contiene el documento vigente.

En líneas generales, los cambios más significativos de los diferentes apartados del anexo son los siguientes:

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On going Process Verification. OPV Parte 1. Alcance y frecuencia

Data Analysis & Stats

El OPV es un requerimiento bastante reciente de las GMP acorde con el concepto de ciclo de vida de la validación de procesos. Es también una oportunidad para incorporar el control estadístico de procesos en la industria Farma, que otros sectores han consolidado como la herramienta clave para el control y mejora de los procesos de fabricación.

Al inicio de la creación de un nuevo proceso de nuestro sistema de calidad, como es el OPV, se plantean una serie de preguntas, sobre las que es importante reflexionar y cuyas respuestas se han de adaptar tanto al cumplimiento normativo como a las características de nuestra organización. No hay soluciones “one fit all”. Algunos ejemplos:

ALCANCE OPV: Es claro que se han de incluir TODOS los productos que se fabrican en nuestra planta (y los que nos fabrican otros), esto puede parecer una tarea ingente por lo que implica en recopilación y tratamiento de datos pero de algún modo el predecesor del OPV, que es ni más ni menos que el PQR, ya nos ha preparado para ello y seguramente ya tenemos establecidos circuitos de recopilación de datos de los atributos de calidad y de los parámetros de proceso más importantes.

FRECUENCIA OPV. La diferencia está en la frecuencia. PQR es una revisión anual “retrospectiva” de todo lo que puede afectar a la calidad del producto y del proceso. Su finalidad es detectar puntos de mejora para el siguiente periodo. El OPV debería permitir una frecuencia de recopilación de datos alta (si nuestros sistemas no permiten en tiempo real) y una frecuencia de revisión e informe como mínimo semestral. El objetivo es adelantarse a los problemas mediante el estudio de tendencias y otros predictores que indiquen que el estado de control se está perdiendo. En este sentido OPV es “proactivo”.

Consultar PARTE 2 sobre la selección de variables del OPV.

Consultar PARTE 3 sobre el análisis estadístico para OPV.

Consultar servicios de asesoría en OPV y externalización estadística.

On going Process Verification. OPV Parte 2. Variables a monitorizar.

VARIABLES OPV. Las variables que se seleccionan para OPV pueden marcar la diferencia entre un trabajo enorme y poco productivo o uno menos exhaustivo y con más resultados. Para seleccionar las variables que vamos a incluir en el protocolo OPV para un determinado producto hay que hacer un análisis de riesgos, casos:

  • Producto desarrollado con Quality by Design: CQAs y CPPs ya han sido identificados y suelen ser las variables a seguir.
  • “Legacy” products es bastante habitual asumir como CQAs las especificaciones del producto y los CPPs “informales” serían todas aquellas variables de proceso o de materias primas que necesitan mantenerse en márgenes estrechos para cumplir con los CQAs.

Hay una consideración adicional. Aquellas variables cuyo control se confía a procesos GMP y de garantía de calidad no tiene mucho sentido incluirlas en OPV ejemplo: el peso de uno de los componentes debe estar en un estrecho margen, el peso genera un registro que se chequea y que en caso de no ser correcto genera una desviación que se gestiona mediante el sistema de calidad. El seguimiento en OPV de una variable de este tipo va a producir un gráfico en el que se verá cómo se mantiene dentro de los márgenes de especificación, sin mayor valor añadido. Una desviación (improbable) daría lugar a un lote OOS que estadísticamente denominamos “outlier” y que descartaríamos de los gráficos de control porque conocemos la causa que lo ha originado. Las variaciones por causas “especiales” no se incluyen porque no representan la variabilidad intrínseca del proceso. No quiere decir que no se tengan presentes cuando ocurren, sino que pasan a ser tratadas mediante el QMS, van al PQR etc.

Las variables que aportan más valor a la monitorización son aquellas que presentan una variabilidad que no tenemos controlada: diferentes orígenes/propiedades de materias primas, fenómenos de estacionalidad, diferentes líneas de fabricación, turnos, tiempos de espera, envejecimiento de equipos etc.

Consultar PARTE 1 sobre alcance y frecuencia del OPV.

Consultar PARTE 3 sobre el análisis estadístico para OPV.

Consultar servicios de asesoría en OPV y externalización estadística.

On going Process Verification. OPV Parte 3: Análisis estadístico.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO. Una vez tenemos los datos disponibles acorde al protocolo OPV hay que hacer algo con ellos, sacar algunas conclusiones y redactar un informe. Algunas recomendaciones:

  • Los test estadísticos y criterios generales que vamos a aplicar deberían estar perfectamente establecidos en el Plan Maestro OPV para que sea suficientemente homogéneo en su aplicación a los diferentes productos. Aquí como en todo el tema de análisis será de gran ayuda contar con un estadístico en plantilla o servicio externo que nos pueda asesorar.
  • El análisis más habitual comprende la estadística descriptiva e histogramas, la evaluación de la normalidad-no normalidad de los datos, gráficos de control y análisis de capacidad.
  • Cuando detectamos que el proceso no está bajo control para alguna de las variables monitorizadas hay que hacer un análisis más detallado para intentar identificar la causa raíz y decidir si la alerta merece ser o no escalada al sistema de calidad. También es muy útil indicar criterios en el Plan general para no dedicar esfuerzos a alertas que son habituales y sin consecuencias para la calidad del producto. No olvidemos que los límites de control no son los límites de especificación.

Consultar PARTE 1 sobre alcance y frecuencia del OPV.

Consultar PARTE 2 sobre selección devariables para OPV.

Consultar servicios de asesoría en OPV y externalización estadística.