On going Process Verification. OPV Parte 1. Alcance y frecuencia

Data Analysis & Stats

El OPV es un requerimiento bastante reciente de las GMP acorde con el concepto de ciclo de vida de la validación de procesos. Es también una oportunidad para incorporar el control estadístico de procesos en la industria Farma, que otros sectores han consolidado como la herramienta clave para el control y mejora de los procesos de fabricación.

Al inicio de la creación de un nuevo proceso de nuestro sistema de calidad, como es el OPV, se plantean una serie de preguntas, sobre las que es importante reflexionar y cuyas respuestas se han de adaptar tanto al cumplimiento normativo como a las características de nuestra organización. No hay soluciones “one fit all”. Algunos ejemplos:

ALCANCE OPV: Es claro que se han de incluir TODOS los productos que se fabrican en nuestra planta (y los que nos fabrican otros), esto puede parecer una tarea ingente por lo que implica en recopilación y tratamiento de datos pero de algún modo el predecesor del OPV, que es ni más ni menos que el PQR, ya nos ha preparado para ello y seguramente ya tenemos establecidos circuitos de recopilación de datos de los atributos de calidad y de los parámetros de proceso más importantes.

FRECUENCIA OPV. La diferencia está en la frecuencia. PQR es una revisión anual “retrospectiva” de todo lo que puede afectar a la calidad del producto y del proceso. Su finalidad es detectar puntos de mejora para el siguiente periodo. El OPV debería permitir una frecuencia de recopilación de datos alta (si nuestros sistemas no permiten en tiempo real) y una frecuencia de revisión e informe como mínimo semestral. El objetivo es adelantarse a los problemas mediante el estudio de tendencias y otros predictores que indiquen que el estado de control se está perdiendo. En este sentido OPV es “proactivo”.

Consultar PARTE 2 sobre la selección de variables del OPV.

Consultar PARTE 3 sobre el análisis estadístico para OPV.

Consultar servicios de asesoría en OPV y externalización estadística.

On going Process Verification. OPV Parte 2. Variables a monitorizar.

VARIABLES OPV. Las variables que se seleccionan para OPV pueden marcar la diferencia entre un trabajo enorme y poco productivo o uno menos exhaustivo y con más resultados. Para seleccionar las variables que vamos a incluir en el protocolo OPV para un determinado producto hay que hacer un análisis de riesgos, casos:

  • Producto desarrollado con Quality by Design: CQAs y CPPs ya han sido identificados y suelen ser las variables a seguir.
  • “Legacy” products es bastante habitual asumir como CQAs las especificaciones del producto y los CPPs “informales” serían todas aquellas variables de proceso o de materias primas que necesitan mantenerse en márgenes estrechos para cumplir con los CQAs.

Hay una consideración adicional. Aquellas variables cuyo control se confía a procesos GMP y de garantía de calidad no tiene mucho sentido incluirlas en OPV ejemplo: el peso de uno de los componentes debe estar en un estrecho margen, el peso genera un registro que se chequea y que en caso de no ser correcto genera una desviación que se gestiona mediante el sistema de calidad. El seguimiento en OPV de una variable de este tipo va a producir un gráfico en el que se verá cómo se mantiene dentro de los márgenes de especificación, sin mayor valor añadido. Una desviación (improbable) daría lugar a un lote OOS que estadísticamente denominamos “outlier” y que descartaríamos de los gráficos de control porque conocemos la causa que lo ha originado. Las variaciones por causas “especiales” no se incluyen porque no representan la variabilidad intrínseca del proceso. No quiere decir que no se tengan presentes cuando ocurren, sino que pasan a ser tratadas mediante el QMS, van al PQR etc.

Las variables que aportan más valor a la monitorización son aquellas que presentan una variabilidad que no tenemos controlada: diferentes orígenes/propiedades de materias primas, fenómenos de estacionalidad, diferentes líneas de fabricación, turnos, tiempos de espera, envejecimiento de equipos etc.

Consultar PARTE 1 sobre alcance y frecuencia del OPV.

Consultar PARTE 3 sobre el análisis estadístico para OPV.

Consultar servicios de asesoría en OPV y externalización estadística.

On going Process Verification. OPV Parte 3: Análisis estadístico.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO. Una vez tenemos los datos disponibles acorde al protocolo OPV hay que hacer algo con ellos, sacar algunas conclusiones y redactar un informe. Algunas recomendaciones:

  • Los test estadísticos y criterios generales que vamos a aplicar deberían estar perfectamente establecidos en el Plan Maestro OPV para que sea suficientemente homogéneo en su aplicación a los diferentes productos. Aquí como en todo el tema de análisis será de gran ayuda contar con un estadístico en plantilla o servicio externo que nos pueda asesorar.
  • El análisis más habitual comprende la estadística descriptiva e histogramas, la evaluación de la normalidad-no normalidad de los datos, gráficos de control y análisis de capacidad.
  • Cuando detectamos que el proceso no está bajo control para alguna de las variables monitorizadas hay que hacer un análisis más detallado para intentar identificar la causa raíz y decidir si la alerta merece ser o no escalada al sistema de calidad. También es muy útil indicar criterios en el Plan general para no dedicar esfuerzos a alertas que son habituales y sin consecuencias para la calidad del producto. No olvidemos que los límites de control no son los límites de especificación.

Consultar PARTE 1 sobre alcance y frecuencia del OPV.

Consultar PARTE 2 sobre selección devariables para OPV.

Consultar servicios de asesoría en OPV y externalización estadística.

MAPP 5016 actualizada: Revisión de la aplicación Q8 Q9 Q10 en la parte CMC de los registros.

Risk DesignEstablecer una metodologia de risk assessment secuencial a lo largo del desarrollo farmacéutico, que pueda consolidarse con facilidad durante la transferencia y validación del proceso y que permita definir una estrategia de control sólida es hoy uno de los puntos clave para el éxito en el lanzamiento de nuevos productos, hayan sido desarrollados con Quality by Design o no.

Para ponerlo de manifiesto, la Office of Pharmaceutical Quality OPQ de la FDA ha actualizado con fecha 18/05/2016 la guia para los evaluadores CMC en lo relativo a las ICH Q8 Q9 y Q10.

En un documento de políticas y procedimientos, el MAPP 5016.1 en este caso, que sirve para unificar los criterios en la revisión de los registros que se presentan a la agencia americana.

En el apartado POLICY se destaca :

OPQ product quality reviewers will consider ICH Q8(R2), Q9, and Q10 recommendations when reviewing applications that may or may not include QbD approaches.
Ya en el procedimiento se destacan los puntos que los reviewers han de verificar y evaluar. Son los requerimientos mínimos y que deben estar incluidos en la documentación:
Namely, applications should include the following minimal elements delineated in the ICH Q8(R2) Annex:
  • Quality target product profile (QTPP)
  • Critical quality attributes (CQAs) of the drug product.
  • CQAs of the drug substance and excipients.
  • Selection of an appropriate manufacturing process.
  • Control strategy
Additionally, based on the ICH Q8(R2) parent document (page 3) all applications should contain the following:
  • Information that conveys an understanding of the development of the drug product and its manufacturing process.
  • Identification of those aspects of drug substances, excipients, container closure systems, and manufacturing processes that are critical to product quality that support the safety and efficacy of the drug product.
  • Justifications for the control strategy
 En lo relativo a la ICH Q9 de gestión de riesgos, se destaca su aplicación a la propuesta de la estrategia de control que hace el fabricante. En este caso el evaluador , puede incluso si lo cree necesario, realizar una evaluación de riesgos independiente para valorar si la propuesta del fabricante es adecuada para controlar los riesgos.
En definitiva, la estrategia de control y su justificación es uno de los elementos clave en la revisión de la parte CMC de un registro.
La estrategia de control se deriva de los análisis de riesgos, que de manera secuencial se realizan durante la PV etapa 1 de diseño , y que soportan la identificación de variables críticas para la calidad (materias primas y proceso).
Este proceso se completa durante la transferencia y la fase 2 PPQ de validación del proceso para introducir los riesgos de la fabricación industrial.
Las metodologías de análisis se han de adaptar a cada etapa y situación y es muy aconsejable estandarizar en lo posible dentro de la organización.
Más información aqui

Entra en vigor el nuevo Anexo 15 de validación. Seminario.

CPVHoy entra en vigor la nueva versión del Anexo 15 de las EU GMPs.

Una de las novedades más destacables: el requerimiento de establecer un sistema para la “on-going process verification” o monitorización en base a un protocolo, y con informes periódicos para una actuación puntual en caso de desviaciones del estado de “control”.

Esto supone todo un reto y muchas empresas están trabajando para su implantación.

Existen diferentes estrategias para ello y es momento de plantear que herramientas se adaptan mejor, teniendo en cuenta también la evolución que está teniendo la tecnología aplicable a la manufactura de medicamentos, con un más que previsible aumento de la automatización.

Para compartir algunas experiencias vamos a participar el próximo 20 de Octubre en uno de los seminarios que organiza IL3/Universidad de Barcelona dedicado a CPV:

Verificación continuada y protocolos de monitorización de procesos. Adaptación al nuevo Anexo 15 de las GMPs.

Contaremos con representantes de Novartis Barberà que explicarán como lo están implementando y tendremos ocasión de comentar las posibilidades en el coloquio final.

En este enlace  Seminario CPV IL3 tenéis el programa completo del seminario.