Novedades del Anexo 1 EU GMP

Finalmente, habiendo transcurrido más de 10 años desde la última revisión, y después de casi 3 años de su respectivo anuncio, el pasado 20 de diciembre el nuevo anexo 1 de las EU GMP ha sido publicado en forma de borrador. El período de consulta durará 3 meses y se extenderá hasta el 20 de marzo de 2018.

El texto publicado se alinea con los estándares internacionales de OMS y PIC/S, y introduce cambios muy substanciales:

  • 100 nuevos párrafos con conceptos no existentes en la versión en vigor.
  • 70 párrafos que han sido actualizados, y que tienen un impacto significativo para los laboratorios fabricantes.
  • Solamente se conservan sin cambios 40 de los 127 párrafos que contiene el documento vigente.

En líneas generales, los cambios más significativos de los diferentes apartados del anexo son los siguientes:

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Entra en vigor el nuevo Anexo 15 de validación. Seminario.

CPVHoy entra en vigor la nueva versión del Anexo 15 de las EU GMPs.

Una de las novedades más destacables: el requerimiento de establecer un sistema para la “on-going process verification” o monitorización en base a un protocolo, y con informes periódicos para una actuación puntual en caso de desviaciones del estado de “control”.

Esto supone todo un reto y muchas empresas están trabajando para su implantación.

Existen diferentes estrategias para ello y es momento de plantear que herramientas se adaptan mejor, teniendo en cuenta también la evolución que está teniendo la tecnología aplicable a la manufactura de medicamentos, con un más que previsible aumento de la automatización.

Para compartir algunas experiencias vamos a participar el próximo 20 de Octubre en uno de los seminarios que organiza IL3/Universidad de Barcelona dedicado a CPV:

Verificación continuada y protocolos de monitorización de procesos. Adaptación al nuevo Anexo 15 de las GMPs.

Contaremos con representantes de Novartis Barberà que explicarán como lo están implementando y tendremos ocasión de comentar las posibilidades en el coloquio final.

En este enlace  Seminario CPV IL3 tenéis el programa completo del seminario.

 

Respuestas a dudas en la aplicación de GMP para APIs

API GMPLa ICH publicó en Junio de este año el documento ICH Q7 Guideline Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients Questions and Answers. Descargar aqui.

Con ello se intentan clarificar dudas que pueden surgir en la interpretación de la Guía ICH Q7 que ya tiene 15 años. En este tiempo se han producido cambios importantes en las GMP, como la introducción de la gestión de riesgos y cambios en las operaciones como puede ser la complejidad actual de las cadenas de suministro.

Este documento se ha alimentado de las experiencias en inspecciones y sesiones de formación del PIC/S y está estructurado siguiendo las secciones de la ICH Q7.

Además contiene una tabla final con referencias cruzadas entre las sessiones de la Q7 y los apartados del documento para localizar con mayor facilidad los temas.

Algunos puntos remarcables:

  •   En la introducción indica que la Q7 se debe aplicar en combinación con los principios de desarrollo y fabricación establecidos en la ICH Q11, análisis de riesgos ICH Q9 y Quality System ICH Q10.
  • El apartado 4 de instalaciones trata los temas relacionados con el “containtment” y la discusión sobre instalaciones dedicadas y la aplicación del análisis de riesgos para soluciones menos drásticas cuando esté justificado.
  • El apartado 5 de equipos trata extensamente temas relacionados con la validación de métodos de limpieza.
  • El apartado 12 contesta dudas respecto a la validación de procesos. Indica que no se excluye la validación continuada (aunque cuando se escribió la Q7 ese no era el estandar como lo es hoy) y que la retrospectiva solo se acepta como excepción en procesos validados antes de la publicación de la Q7 (año 2000).
  • Los apartados 16 y 17 contemplan las dudas relacionadas con las cadenas de suministro y las fabricaciones/controles subcontratadas.

En resumen, es un documento que clarifica algunos aspectos y útil para auditorías hasta que la totalidad de la norma sea actualizada.

Data Integrity, en el foco de la inspección.

data integrityEl pasado 23 de enero la MHRA publicó la Guía ‘MHRA GMP Data Integrity Definitions and Guidance for Industry’ sobre la necesidad de garantizar la integridad de los datos en sistemas regulados y con el objetivo de establecer unas definiciones y recomendaciones muy útiles.

Se ha respetado la nomenclatura americana ALCOA en referencia a la calidad de los datos:

A -attributable to the person generating the data

L –legible and permanent

C –contemporaneous

O –original record (or ‘ true copy ’ )

A -accurate

Revisando las citas reglamentarias relativas integridad de los datos, incluyendo warning letters de la FDA y declaraciones de la Agencia Europea del Medicamento (EMA), el foco de la inspección se ha centrado en los sistemas involucrados en la generación de datos de Control de Calidad. No es extraño ya que éstos datos son la base para la liberación de lotes y por tanto muy críticos.

De hecho el requisito reglamentario sobre la integridad de los datos no es nueva ya que fue establecido en la 21 Code of Federal Regulation (CFR), Part 11 en 1997.

Lo que ocurre es que recientemente se han detectado deficiencias graves debidas a comportamientos fraudulentos que han aumentado la percepción de riesgo en este tema por parte de los inspectores.

La primera herramienta de detección de estos malos comportamientos, radica en el sistema de trazabilidad (Audit Trail) capaz de cumplir las reglas de 21 CFR 11 or EU GMP Annex 11. En alguna de las Warning Letters las deficiencias provenían de tener desactivada esta funcionalidad en los equipos pese a disponer de ella.

Otros dos importantes aspectos para asegurar la integridad de los datos (Data Integrity) incluyen la comprobación del Estado Validado (Validated state) del sistema informatizado asociado; y la gestión de autorización de acceso a funcionalidades GMP críticas.

La revisión del “estado validado” en una “frecuencia apropiada” confirmará el “estado de control” y cumplimiento requerido por las Regulaciones. Para determinar estas frecuencias de revisión podemos aplicar la gestión de riesgos, de acuerdo con el potencial impacto que tenga el dato sobre la seguridad del paciente y la calidad del producto, y la categoría GAMP del Software (del 5 al 1).

Mejor prevenir que curar.

El número de sistemas informatizados de adquisición y procesamiento de datos en la industria farmacéutica está creciendo rápidamente y con ella el número de registros generados

La situación se complica por la integración de sistemas, interfaces entre los mismos, y las conversiones, cálculos y la compresión de la información que puede tener lugar durante la transmisión.

La información generada a partir de estos datos se utiliza para tomar decisiones GMP críticas y por tanto la integridad de los datos y su correcto mantenimiento están bajo el escrutinio de las agencias reguladoras y con una alta probabilidad de ser auditados e inspeccionados.

Es recomendable por tanto incluir en los programas de auditoría interna un especifica de DATA INTEGRITY realizada por un especialista para detectar a modo de “Gap Analysis” posibles deficiencias antes de que sean detectados en una inspección oficial.

EU GMP Anexo 15 de validación: Novedades en validación de procesos.

validation Ya se publicó la versión definitiva de la normativa europea GMP en lo referente a requisitos para la cualificación y la validación en la fabricación de medicamentos. Sustituye a la anterior y entra en vigor el próximo 1 de Octubre de 2015.

Descargar aqui.

Desde que en 2011 la FDA publicara la Guía Process Validation, actualizando las prácticas de validación a los conceptos de Quality by Design, este era el último eslabón de la cadena pendiente para tener un estandar de referencia similar a nivel global. Esto es una gran ventaja, y en este tema la ICH ha jugado un gran papel de armonización.

Con este último paso los requisitos de validación tanto en US como en EU están enfocados al ciclo de vida y tienen como referencia las ICH Q8,Q9. Q10 y Q11. Con respecto a las sustancias activas hay que decir que el Anexo 15 no le aplica como requisito sino como recomendación o guía.

Todo y el esfuerzo de armonización siguen habiendo diferencias entre US y EU, y este en uno de los temas a plantearse a la hora de la obligada revisión de los Planes Maestros de Validación. Qué esquema seguir?? Hay algún esquema válido para los dos??

La diferencia fundamental es que la Guía FDA sigue un modelo único de validación de proceso con las tres etapas de ciclo de vida: diseño, cualificación de proceso y verificación continuada. La etapa de diseño es equivalente a QbD durante el desarrollo.

La Guía EMA y el Anexo 15 reconocen dos aproximaciones (o tres): la tradicional, la verificación continuada (equivalente a la FDA para desarrollos QbD) y una que llaman híbrida (para acabar de complicar el tema) cuya aplicación más plausible sería para un producto comercial validado “tradicional” al que se le aplique un rediseño QbD y se validen los cambios con la verificación continuada.

De todos modos hay que tener en cuenta lo que en mi opinión supone  el reto más importante para los fabricantes ahora mismo, y es que:

Incluso para la aproximación tradicional, el Anexo 15 pide una “ongoing process verification during lifecycle” que equivale a un control estadístico del proceso para verificar que se mantiene el estado de control.

Esta actividad ha de estar protocolizada y se han de emitir los informes correspondientes de manera periódica.

En el fondo, este nuevo requisito de la EU acerca definitivamente el esquema de validación de proceso europeo al americano. La única diferencia es que si el desarrollo no ha sido QbD la fase de diseño no será tan rica en conocimiento adquirido y habrá poca información de soporte para la fase 2 de cualificación (esquema americano) o para la PV de toda la vida (esquema tradicional europeo).

Un buen motivo para plantearse definitivamente la aplicación de QbD en el desarrollo.